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                            劉思金研究組在金屬代謝異常與毒性的研究中取得進展
                            2019-02-22 | 编辑: | 【 】【打印】【關閉

                              大阳城国际娱乐生态环境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室刘思金研究员课题组与山东大学闫兵教授及美国加州大学洛杉矶分校Tomas Ganz教授等合作,最近在金属代谢反常与毒性的研究中取得多项进展,相关研究成果发表于Haematologica(Liu and Liu, et al. 2019,doi:10.3324/haematol.2018.209874),Advanced Science (Song, et al. 2018;5:1800866),American Journal of Hematology(Guo, et al. 2019;94:184-8)和Journal of Trace Elements in Medicine and Biology(Li, et al. 2019;52:232-8)。

                              鐵是生命活動必需的微量元素。環境和遺傳因素單獨或相互作用可以導致鐵代謝紊亂,引發貧血和鐵負荷等多種疾病。血色素沈著病和地中海貧血是典型的鐵負荷疾病。目前針對這些鐵負荷疾病主要采纳去鐵、輸血和脾切除等治療手段,但這些治療手段有諸多局限性,嚴重影響了治療效果,迫切需要尋找新的藥物。鐵調素(Hepcidin)作爲機體內調節鐵代謝的最主要激素,其主要的生物學功能是通過與其受體(Ferroportin)結合來實現,升高Hepcidin表達水平被認爲是有效改善鐵負荷的潛在治療靶點。本課題組通過國內外合作尋找Hepcidin的激活劑,通過篩選210個噻唑烷酮類化合物的文庫,發現了3個有效刺激Hepcidin表達的激活劑。通過Hepcidin缺失小鼠模型,明確了3個化合物的作用靶點爲肝髒的Hepcidin表達。以血色素沈著病(Hfe-/-)小鼠爲模型,證實了這些化合物能夠顯著降低小鼠肝髒的鐵負荷。同時,以地中海貧血(Hbbth3/+)小鼠爲模型,證實這些化合物既能夠降低組織的鐵負荷,也能夠改善了小鼠的貧血。機制研究證實,這些化合物主要通過抑制TMPRSS6和P-ERK來刺激Hepcidin表達(圖1)。相關成果在線發表于Haematologica。

                              1.噻唑烷酮類化合物增加Hepcidin表達來阻止鐵負荷與改善貧血 

                              目前对于铁负荷状态下肝脏不同区域铁沉积的特征和程度知之甚少。该课题组发现,肝脏中铁出现不均匀分布,在肝门静脉和肝动脉入口附近区域具有较高的铁含量;而在靠近肝脏远端的边缘区域铁含量显著降低(圖2)。铁积累较多的区域对体内铁水平的变化更加敏锐。机制研究发现,肝脏各个区域铁分布的差异主要由Hepcidin-Ferroportin轴所决定。研究成果发表于Advanced Science。

                              2.肝髒中鐵的累積分布呈現顯著的區域差異 

                              另外,该课题组发现了正常与反常妊娠条件下Hepcidin的变化规律。也证实了一种新的铁螯合剂—去铁胺-咖啡因二聚体(DFCAF)具有更高的去铁效果。与单独的去铁胺(DFO)相比,DFCAF的细胞渗透性更强,更高效的螯合胞内铁,从而抑制肿瘤细胞的生长和运动/侵袭。更重要的是,DFCAF能够显著清除肿瘤干细胞(CSC),减少CD44+/high/CD24-/low和ALDH+/high的细胞亚群。这些研究成果对于揭示正常与疾病状态下的铁代谢机制提供了新的认识。研究成果分别发表于American Journal of Hematology和Journal of Trace Elements in Medicine and Biology。

                              以上研究工作得到了大阳城国际娱乐先導專項B和國家基金委項目的支持。

                            論文鏈接1:http://www.haematologica.org/content/early/2019/02/15/haematol.2018.209874

                            論文鏈接2:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.201800866

                            論文鏈接3:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ajh.25341

                            論文鏈接4:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30732888

                             

                            環境化學與生態毒理學國家重點實驗室

                            2019年2月22日

                              建议您使用IE6.0以上版本浏览器 屏幕设置为1024 * 768 为最佳效果
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